《大侦探皮卡丘》的背景设定为人类与精灵宝可梦和平共处的一个世界，私家侦探Harry Goodman突然失踪，其子Tim（Justice Smith饰演）试图找到失踪的线索。Tim意外发现自己可以和皮卡丘进行沟通，并搭档大侦探皮卡丘一同调查父亲失踪之谜，最终发现一个足以毁掉整个精灵宝可梦宇宙的惊天阴谋。

本片将延续上一部的故事，动物基因组学研究机构将会有更繁重的研究任务，因为一大堆大小不一的怪物要登场，而哥斯拉也要与魔斯拉、拉顿以及它的强敌基多拉相遇。这些古老的超级怪兽将一一登场，此前他们一直被认为只存在于神话当中，这一次他们将为争夺“怪兽之王”而战，人类的生存也受到严重威胁。